Descubren un efecto de la aspirina que reduce la metástasis del cáncer en ratones

Es quizá el medicamento conocido desde más antiguo que sigue utilizándose. Su impacto en el mundo ha sido tal que, según se cuenta, el filósofo José Ortega y Gasset bautizó los tiempos modernos como “la era de la aspirina”. Hace ya más de 125 años que se puso a la venta, pero continúa siendo uno de los fármacos más usados en todo el mundo, con 120.000 millones de tabletas consumidas al año, gracias en parte a sus beneficios cardiovasculares.

A ello se unen las numerosas investigaciones más recientes de su posible acción contra el cáncer. Un nuevo estudio explica uno de los mecanismos moleculares mediante el cual la aspirina podría frenar la metástasis cancerosa, una vía aún en exploración pero que apunta a un posible nuevo campo de aplicación para este medicamento clásico.

De analgésico a anticoagulante
El uso original de la aspirina contra el dolor, la fiebre y la inflamación tiene sus antecedentes históricos hace 3500 años, cuando en Egipto y Sumeria se utilizaba la corteza de sauce con fines medicinales. El principio activo responsable es el ácido salicílico, una hormona vegetal, pero sus efectos gastrointestinales adversos llevaron en el siglo XIX a crear un derivado más tolerable, el ácido acetilsalicílico. En 1899 la compañía Bayer comenzó a comercializarlo bajo el nombre de aspirina, y durante décadas este fármaco fue el rey de los analgésicos.

En la segunda mitad del siglo XX la aspirina vivió un renacimiento cuando se descubrió su acción anticoagulante que reduce la formación de trombos sanguíneos y el riesgo cardiovascular. Este efecto se debe a la inhibición irreversible de enzimas llamadas ciclooxigenasas (COX), responsables de la producción de un compuesto denominado tromboxano A2 (TXA2) que induce la agregación de las plaquetas en la coagulación sanguínea.

Este mismo efecto anticoagulante muestra ahora también una implicación en un mecanismo de la aspirina contra el cáncer, al menos en ciertos casos. El descubrimiento ha sido fortuito: en la Universidad de Cambridge, el inmunooncólogo Rahul Roychoudhuri no seguía la pista de los efectos de la aspirina sobre el cáncer, sino que buscaba genes implicados en la metástasis, el proceso de propagación de las células tumorales a otros órganos que es responsable del 90 % de las muertes.

Células dormidas
Un estudio previo había encontrado 15 genes en los ratones cuya supresión reducía la metástasis tumoral. Roychoudhuri y sus colaboradores han descubierto que uno de estos genes, llamado ARHGEF1 y expresado sobre todo en células sanguíneas, ejerce un efecto inmunosupresor en los linfocitos T, uno de los componentes esenciales de la respuesta inmune que no solo sirve para luchar contra las infecciones, sino también contra las células tumorales.

Cuando las células cancerosas escapan del tumor original para invadir otros órganos, es el momento en el cual el sistema inmunitario puede localizar y aniquilar esas células rebeldes. Según Roychoudhuri, “la mayoría de las inmunoterapias se desarrollan para tratar a los pacientes con un cáncer metastásico establecido, pero en la expansión inicial del cáncer hay una ventana única de oportunidad terapéutica, cuando las células cancerosas son especialmente vulnerables al ataque inmunitario”.

 Los ratones con tumores mamarios desarrollaron metástasis en los pulmones (visibles como manchas oscuras), mientras que esto se previno en los ratones sin el gen ARHGEF1, una proteína clave implicada en la supresión de la inmunidad de las células T por el factor de coagulación tromboxano A2. / Jie Yang
Pero esas células T con el gen ARHGEF1 activado están dormidas, incapaces de reaccionar contra la invasión del organismo por el cáncer. Así, el objetivo de los investigadores era encontrar y neutralizar la señal responsable de esa activación del gen. Dicha señal resultó ser el TXA2, el mismo compuesto que las plaquetas producen para agregarse en la coagulación sanguínea, y cuya síntesis puede inhibirse por medio de la aspirina.

El efecto no es realmente novedoso: anteriormente ya se había descrito la acción antimetastásica de la aspirina a través de la vía de COX y TXA2. Las investigadoras Ruth Muschel y Serena Lucotti, coautoras de aquel trabajo, explican a SINC que la inhibición de la metástasis por la aspirina se ha verificado en muchos modelos de ratones sin intervención de células T. El nuevo estudio añade un mecanismo molecular mediado por estas células.

Un momento eureka
“Fue un momento de eureka cuando encontramos que el TXA2 era la señal molecular que activa este efecto supresor en las células T; resultó un hallazgo totalmente inesperado”, dice Jie Yang, primer autor del estudio publicado esta semana en Nature y que reúne a investigadores de Reino Unido, Francia, Italia y Taiwán. Así, los científicos ensayaron el efecto de la aspirina en la metástasis de cánceres de colon, melanoma y mama en los ratones, observando que el medicamento disminuye la diseminación de las células tumorales a los pulmones y el hígado.

Aunque el mecanismo aportado por el nuevo estudio aún solo se ha demostrado en ratones, la aspirina está en el foco de la investigación del cáncer desde hace décadas. Según el epidemiólogo Peter Elwood, profesor honorario de la Universidad de Cardiff, en Reino Unido, “en 1968 se mostró por primera vez el beneficio de la aspirina en el tratamiento del cáncer al dirigirse a varios mecanismos biológicos esenciales, reduciendo el riesgo de propagación metastásica y de complicaciones vasculares en los pacientes”.

Grupos como el Welsh Aspirin Group (WAG) fundado por Elwood han abogado durante largo tiempo por el uso regular de la aspirina en la prevención y el tratamiento del cáncer. Se han notificado beneficios en cánceres colorrectales y otros del tubo digestivo, así como en mama, próstata y útero. Y aunque hay datos discrepantes, en 2023 el grupo de Elwood publicó una revisión y meta-análisis de 118 estudios que arrojaba como conclusión general una reducción de la mortalidad en un 20 %, asociada al consumo regular de aspirina.

Beneficios y riesgos
Sin embargo, los expertos debaten la conveniencia de este uso continuado de un medicamento que aumenta el riesgo de sangrado y que en algunas personas puede provocar serios efectos adversos, si bien Elwood y sus colaboradores no hallaron evidencias sólidas de la implicación de la aspirina en hemorragias gastrointestinales graves.

Según cuenta a SINC Gareth Morgan, portavoz del WAG y coautor de la revisión de Elwood, el estudio de Roychoudhuri subraya uno de los mecanismos de la aspirina contra el cáncer, pero “probablemente haya otros, ya que la aspirina afecta a muchos procesos biológicos que parecen relevantes para el cáncer”. Lo mismo subrayan Muschel y Lucotti: “No parece que esta sea toda la historia de la inhibición de la metástasis por la aspirina”.

Morgan añade que “existen nuevas evidencias en los ensayos de que algunos pacientes podrían beneficiarse especialmente de la aspirina”, por ejemplo afectados por cáncer de colon con ciertas mutaciones en el gen PIK3CA.

Muschel y Luccoti apuntan que algunos cánceres colorrectales con exceso de expresión de COX pueden ser especialmente sensibles a la acción de la aspirina, siempre que se administre de forma muy temprana, pero las investigadoras apuestan por otros fármacos anticoagulantes como Vapiprost o Picotamida que evitan el riesgo de sangrado: “Si su uso a largo plazo se tolera bien, podrían ser útiles”.